Patogeneza zaka?enia HIV

Publish in

Documents

6 views

Please download to get full document.

View again

of 38
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
Share
Description
Patogeneza zakażenia HIV. Jacek Juszczyk Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej w Poznaniu. Paradoksy zakażenia HIV. Indukcja i podtrzymywanie odpowiedzi komórkowej anty-HIV Niezdolność powstrzymania replikacji ART nie doprowadza do eradykacji
Transcript
Patogeneza zakażenia HIVJacek JuszczykKatedra i Klinika Chorób ZakaźnychAkademii Medycznej w PoznaniuParadoksy zakażenia HIV
  • Indukcja i podtrzymywanie odpowiedzi komórkowej anty-HIV
  • Niezdolność powstrzymania replikacji
  • ART nie doprowadza do eradykacji
  • ART tylko częściowo przywraca funkcjonowanie układu odpornościowego
  • Dwie fazy zakażenia HIV
  • Ostra: gwałtowne niszczenie limfocytów CD4 i pojawienie się cytotoksyczności anty-HIV (CD8)
  • Przewlekła: aktywacja odporności z powolną utratą limfocytów CD4
  • Ostra faza zakażenia
  • Okres ustalania przebiegu zakażenia
  • „Wysoka” odpowiedź CD8:
  • Głębsze stłumienie replikacji
  • Zmninimalizowanie upośledzenia odporności
  • Zmniejszenie „punktu ustawienia” wiremii (odwrotna proporcjonalność do postępu choroby)
  • Komórki dendrytyczne
  • Podatność na zakażenie zależna od ekspresji koreceptorów
  • Szczególnie duża ekspresja CCR5 komórek Langerhansa: ułatwione wiązanie z pamięciowymi limfocytami CD4
  • Adhezyna DC-SIGN: koncentracja wirusa na powierzchni
  • Wg: J. Stebbing ea.: N Engl J Med. 2004;350:1872 HIVCD4 niebieski: DNA; czerwony: aktynaKomórki dendrytyczne
  • Mały stopień zakażenia
  • Łączenie HIV z synapsami DC
  • Rekrutacja do pierwotnego miejsca infekcji
  • Wzmacnianie interakcji DC-T
  • Nasilanie replikacji w limfocytach CD4
  • Migracja
  • Przenoszenie HIV do węzłów chłonnych
  • Limfocyty CD4: cechy w zakażeniu HIV
  • Udział różnych subpopulacji
  • Obwód: tylko 2%
  • Przewlekła aktywacja
  • Destrukcja (HIV, apoptoza, zespólnie)
  • Supresja szpikowa
  • Inhibicja wyrzutu grasiczego
  • Zakażenie latentne
  • Limfocyty CD4
  • Główne komórki docelowe (gp120+CCR5 i CXCR4)
  • Zakażenie komórek T błon śluzowych od 3-4 dnia (model: SIV)
  • Spoczynkowe komórki pamięci: 30-60% zakażonych w fazie ostrej
  • Limfocyty CD4
  • Rekrutacja aktywowanych limfocytów: wzrost wytwarzania wirusów i rozsiew
  • Największa utrata: przewód pokarmowy
  • Mechanizm śmierci: apoptoza (także niezakażone)
  • Niedobór IL-2 i IFN-γ
  • Limfocyty CD4
  • Brak dostatecznie silnej indukcji odpowiedzi limfocytów CD8
  • Przechodzenie do puli spoczynkowej (t½ 44 mies.)
  • Latencja spoczynkowych komórek pamięci (także podczas ART)
  • „Nowe” subpopulacje limfocytów CD4
  • Grasica
  • Obwód (RTEs, recent thymic emigrant)
  • CD45RA+ CD45RO (naïve)
  • + Antygen
  • Komórki pamięci CD45RA- CD45RO+
  • centralnej CCR+, efektorowej CCR-
  • Inne „nowe” subpopulacje limfocytów CD4
  • Th CXCR5 (węzły: grudki chłonne, indukcja limfocytów B)
  • Treg CD4+CD25+: obwód 5-10% limfocytów:
  • hamowanie odpowiedzi limfocytów CD4
  • indukcja tolerancji
  • Fenotypowe zróżnicowanie limfocytów CD4
  • Pamięciowe centralne: IL-2
  • Pamięciowe efektorowe: IFN-
  • Stymulowane antygenem: IL-2 i IFN-
  • Zakażenie bez postępu choroby: zrównoważone proporcje
  • Zakażenie z postępem choroby: efektorowe, IFN-
  • ART a wzrost liczby limfocytów CD4
  • Faza szybka: redystrybucja z węzłów chłonnych
  • wpierw CD45RO+ (pamięci)
  • potem CD45RA+ („naive)
  • Faza wolna
  • Brak powrotu do wartości normalnych
  • ART a limfocyty CD4: dlaczego brak pełnej odbudowy ?
  • Nie wiadomo
  • Sugestie:
  • nadal destrukcja tkankowa
  • zakażenie tymocytów
  • aktywacja komórek CD38+ bardzo wrażliwych na apoptozę
  • brak repopulacji tkanki jelitowej proporcja [proporcje CD4 : CD8 nadal zaburzone]
  • Limfocyty CD8
  • Swoiste: od 2-3 tyg.
  • Korelacja ze zmniejszaniem wiremii (mimo zmniejszenia ekspresji MHC-I przez HIV-Nef)
  • Punkt ustawienia wiremii (średnio 104 - 105 )
  • Brak różnic fenotypowych: z zakażeniem niepostępującym i postępującym
  • Limfocyty CD8
  • Zaburzenia dojrzewania (różnicowania)
  • Upośledzenie proliferacji (wyższa u zakażonych bez postępu choroby)
  • Niedobór wytwarzania IL-2 w zakażeniu postępujacym (większe u zakażonych bez postępu choroby)
  • Zmniejszenie potencjału cytolitycznego
  • Powstawanie mutantów
  • Replikacja HIV jest wypadkową:
  • niszczenia wirusa
  • powstawania opornych mutantów
  • Mutanty:
  • „ucieczka” przez zmianę epitopów (w każdym miejscu genomu każdego dnia)
  • lepiej przystosowane do przeżycia i letalne
  • Cytotoksyczność a mutanty2 typy cytotoksyczności, 2 konsekwencje
  • efektywna przeciw regionom konerwatywnym HIV  mutant (gorzej przystosowany)
  • nieefektywna przeciw regionom niekonerwatywnym HIV  mutant (wysoko replikatywny)
  • Latencja
  • Podstawowy mechanizm przetrwania zakażenia
  • Rezerwuary komórkowe i tkankowe
  • Nie ulega likwidacji podczas ART
  • Może być źródłem „przechowywanych” wariantów HIV lekoopornych
  • HIV: zintegrowany, nieproduktywny, chronionyReplikacjaOdrębna ewolucja Wg Ch.M. Haggarty ea.: Curr Opin HIV AIDS 2006, 1: 62 Wg: Ch M Haggarty ea: Curr Opin HIV AIDS 2006; 1: 62Latencja u optymalnie leczonych ARV
  • Wiremia 1-50 kopii/ml
  • Brak ewolucji w kierunku oporności na leki
  • Brak wyłomu wiremii
  • Makrofagi
  • Są zakażane produktywnie
  • Mała ekspresja cząstek CD4
  • Duża ekspresja syndekamu (proteoglikan) adsorbującego HIV via gp120
  • Zakażanie komórek mikrogleju (makrofagopochodny)
  • Komórki NK
  • Zakażenie zależne od ekspresji cząstek CD4
  • Ważny rezerwuar zakażenia w węzłach chłonnych, także podczas ART
  • Immunopatologia HIV w warunkach ART
  • Oddziaływanie przez zmniejszenie wiremii
  • Niedostateczna repopulacja komórkami immunokompetentnymi w błonach śluzowych
  • Odbudowanie proliferacji i wytwarzania IL-2 przez limfocyty CD4
  • Immunopatologia HIV w warunkach ART
  • Indukcja aktywności limfocytów cytotoksycznych
  • Braki wpływu na pulę „rezerwową” zakażonych komórek (w tym pamięci)
  • Gorsza odpowiedź: mało limfocytów CD4 bezpośrednio po zakażeniu
  • IRIS (immune reconstruction inflammatory syndrome; zespół odbudowy odporności)
  • Występuje także bez  liczby limfocytów CD4 (także inny czynnik rekonstrukcji ?)
  • 10-25% leczonych ART.
  • Warunki:
  • długość okresu zakażenia
  • stopień odbudowy oporności
  • IRIS
  • Nawet już po pierwszych dniach terapii
  • Pacjenci z CD4 < 50: najczęściej po 8 tygodniach
  • Pacjenci z IRIS
  • lepsza odpowiedź wirusologiczna
  • większy przyrost liczby limfocytów CD4 (obserwacja dwuletnia)
  • IRIS
  • Kryteria duże
  • Rozpoznanie AIDS wg kryterium < 200 limfocytów CD4
  • ART: zmniejszenie wiremii,  liczby CD4
  • Nietypowe objawy zakażenia oportunistycznego
  • Objawy inne niż poprzednie zakażenia oportunistyczne lub związane z lekami
  • IRIS
  • Kryteria małe
  • wzrost liczby CD4
  • pojawienie się odpowiedzi na antygeny przypominajace
  • samoistne ustąpienie objawów bez swoistego leczenia
  • IRIS
  • Atypowość
  • zapalenia miejscowe (także ziarniniaki)
  • objawy od miernych po ciężkie
  • około 20 patogenów
  • IRIS
  • Zakażenia gruźlicze
  • wznowa (płuca, inne narządy)
  • Limfadenopatia
  • ropnie śledziony
  • zapalenia kości i stawów
  • Najczęściej po około 6 tygodniach ART
  • IRIS (poza tbc)
  • CMV (vitritis, uveitis, cataracta)
  • Kryptokokoza OUN
  • Przewlekła leukoencefalopatia wieloogniskowa
  • HCV:  ALT, przyspieszenie włóknienia wątrobowego
  • Perspektywy immunoterapii
  • Stosowanie IL-2 wydłuża czas półtrwania limfocytów CXD4 nawet do 3 lat versus 8 tygodni
  • Powoduje wzrost liczby limfocytów CD4 (typu naïve i pamięciowych, lecz nie efektorowych oraz limfocytów CD8 typu naïve
  • Także w badaniach: IL-7 i szczepionka terapeutyczna
  • Podsumowanie
  • W zakażeniu HIV dochodzi do przewlekłej aktywacji układu odpornościowego
  • Ostatecznie powstaje stan krańcowej dysregulacji homeostazy immunologicznej
  • Mimo postępów, nie znamy wielu mechanizmów patogenetycznych zakażenia
  • Podsumowanie
  • ART doprowadza do częściowej odbudowy odporności
  • Nie doprowadza do eradykacji wirusa
  • U części pacjentów ART powoduje wtórne objawy wynikające z rekonstrukcji immunologicznej
  • Related Search

    Previous Document

    Reforming Society

    We Need Your Support
    Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

    Thanks to everyone for your continued support.

    No, Thanks